Редкая мутация спасла колумбийку от наследственной болезни Альцгеймера

Источник www.freepik.com

Причины возникновения болезни Альцгеймера до сих пор неизвестны. Точнее, факторов, которые влияют на ее развитие, так много, что их сложно объединить в единую причинно-следственную цепь. Один из этих факторов — генетический. Известен ряд генетических вариантов, которые ускоряют наступление болезни. Например, мутация Е280А в гене PSEN1 (пресенилин) связана с семейной болезнью Альцгеймера. Она наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть одной мутантной копии гена достаточно, чтобы проявился эффект: первые симптомы болезни в виде слабых когнитивных нарушений возникают в среднем 44 года, а к 49 годам у таких больных развивается деменция.

Джозеф Арболеда-Веласкес (Joseph Arboleda-Velasquez) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии, Швеции, Великобритании и США исследовали 1200 колумбийцев-носителей этой мутации. В надежде найти ключ к механизмам, которые позволят победить болезнь Альцгеймера, ученые искали тех, у кого она проявляется слабее.

Исследователи нашли женщину, которая сохраняла трезвость ума в семьдесят с лишним лет — на три десятка лет дольше, чем ожидалось. Знакомые описывали пациентку как полностью здоровую, но авторы работы все же обнаружили у нее признаки мягких нарушений. Выяснить, насколько давно эти нарушения возникли, ученым не удалось, поскольку медицинских сведений об этом нет, а оценки родственников и знакомых в таких вопросах не дадут достоверной информации. Поэтому невозможно сказать, на каком этапе у пациентки остановилось развитие болезни — сами нарушения возникли позже или просто не стали прогрессировать — однако деменцией в свои годы она не страдала.

У болезни Альцгеймера есть два молекулярных признака: накопление белков бета-амилоида и тау. Исследователи изучили мозг пациентки с помощью позитронной эмиссионной томографии и обнаружили, что бета-амилоида в ее мозге было существенно больше, чем у других носителей той же мутации Е280А. Зато тау-белка оказалось гораздо меньше. Поэтому авторы работы предположили, что устойчивость женщины к нейродегенерации связана с каким-то механизмом, который отвечает за агрегацию тау.

Секвенирование генома пациентки показало, что, кроме «ускоряющей» болезнь мутации, она является носителем двух копий «защитной» мутации APOECh, которая названа в честь города Крайстчерч в Новой Зеландии, у жителей которого ее впервые обнаружили. Эта мутация затрагивает ген APOE, который отвечает за белки, связанные с транспортом жиров по крови. Считается, что аллель APOE4 самая «рискованная» для болезни Альцгеймера, аллель APOE2 — самая «безопасная», а аллель АРОЕ3 — «промежуточная», самая распространенная, и именно в нем возникает мутация APOECh. Однако других гомозигот по мутации APOECh авторы работы не обнаружили, поэтому пока сложно сделать однозначный вывод о том, эта ли мутация вызвала устойчивость к нейродегенерации.

Чтобы проверить, как белок АРОЕ связан с агрегацией бета-амилоида, исследователи провели эксперименты in vitro. Они обнаружили, что АРОЕCh вызывает менее сильную агрегацию, чем АРОЕ3. Это означает, что не будь у пациентки «защитной» мутации в ее мозге могло бы скопиться еще больше бета-амилоидных бляшек.

Ученые предположили, что АРОЕCh защищает нервные клетки от агрегации тау. Известно, что белки АРОЕ связываются с рецепторами на поверхности клеток и заставляют их поглощать тау извне, что усиливает внутриклеточную агрегацию. Исследователи обнаружили, что АРОЕ4 связывается с этими рецепторами сильнее, чем все остальные аллельные варианты, а АРОЕCh, наоборот, слабее всех. Именно этим авторы работы предлагают объяснять устойчивость своей пациентки к болезни Альцгеймера: несмотря на образование большого количества бета-амилоида, клетки не поглощали тау и поэтому не умирали.

Авторы работы предложили свой способ воспроизвести этот эффект: они синтезировали антитела, налипавшие на тот участок АРОЕ, который связывается с нервными клетками. В присутствии антител белки АРОЕ взаимодействовали с рецепторами гораздо хуже. Этот механизм ученые назвали еще одним возможным направлением в поиске лекарств для борьбы с болезнью Альцгеймера.

Источник https://nature.com, https://nplus1.ru